Carcinoma de mama triplo-negativo estágio IIIA — candidata a QT neoadjuvante com pembrolizumabe (KEYNOTE-522) + carboplatina + paclitaxel seguido de AC — Caso Especialista
Apresentação Clínica
Mulher 62 anos, carcinoma ductal invasivo de mama esquerda triplo-negativo (RE-, RP-, HER2-), tumor de 4,5cm (T2), 3 linfonodos axilares positivos (N2), sem metástases à distância (M0). Ki-67 85%. PD-L1 CPS 15. Germline BRCA1/2: wild-type. Painel NGS tumoral: homologous recombination deficiency (HRD) positivo, TP53 mutado. PA 130x82 mmHg, FC 78bpm. Hb 12 g/dL, função hepática e renal normais. Solicita protocolo de tratamento neoadjuvante — papel do pembrolizumabe + QT (carboplatina + paclitaxel → AC dose-densa) no KEYNOTE-522, avaliação de resposta patológica completa (pCR) e implicações para adjuvância.
Síntese do Caso
Mulher, 62 anos, com Câncer de Mama Triplo-Negativo (CMTN) estádio IIIA (T2N2M0). Apresenta biologia tumoral altamente agressiva (Ki-67 85%, TP53 mutado) e deficiência de recombinação homóloga (HRD+), porém sem mutação germinativa BRCA1/2. O status PD-L1 CPS 15 é positivo.
Indicação Absoluta: O protocolo KEYNOTE-522 (imunoterapia + quimioterapia neoadjuvante) é o *Standard of Care* (padrão-ouro) para CMTN estádio II ou III, independentemente do status de PD-L1. A positividade do HRD sugere alta sensibilidade aos sais de platina (Carboplatina).
Abaixo, o detalhamento da conduta terapêutica em sequência temporal, avaliação de resposta e planejamento adjuvante.
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1. Estratégia Neoadjuvante: Protocolo KEYNOTE-522
O tratamento é dividido em duas fases sequenciais antes da cirurgia, totalizando aproximadamente 24 semanas.
Fase 1: Imunoterapia + Taxano + Platina (12 semanas)
*Objetivo: Maximizar a quebra do DNA (Platina) e inibição mitótica (Taxano) sob cobertura de inibição de checkpoint imunológico.*
| Medicação | Dose Padrão | Via | Frequência | Observação |
|---|---|---|---|---|
| Pembrolizumabe (Keytruda®) | 200 mg (ou 400 mg a cada 6 sem) | IV | A cada 3 semanas | Infusão em 30 min. Realizar ANTES da QT. |
| Paclitaxel (Taxol®) | 80 mg/m² | IV | Semanalmente | Infusão em 1h. Requer pré-medicação (Dexametasona, anti-H1, anti-H2). |
| Carboplatina (Paraplatin®) | AUC 5 (ou AUC 1.5 semanal) | IV | A cada 3 semanas | Dose calculada pelo Clearance de Creatinina (Fórmula de Calvert). |
Fase 2: Imunoterapia + Antracíclico + Alquilante (12 semanas)
*Nota sobre Dose-Densa: O KEYNOTE-522 original utilizou AC a cada 3 semanas. No entanto, a prática clínica atual e guidelines (NCCN/ASCO) suportam o uso de AC dose-densa (a cada 2 semanas) com suporte de G-CSF para otimizar a resposta.*
| Medicação | Dose Padrão | Via | Frequência | Observação |
|---|---|---|---|---|
| Pembrolizumabe | 200 mg | IV | A cada 3 semanas | Manter o ciclo de 21 dias para a imunoterapia. |
| Doxorrubicina (Adriblastina®) | 60 mg/m² | IV | A cada 2 ou 3 semanas | Risco cardiotóxico. Infusão em bolus lento ou 15 min. |
| Ciclofosfamida (Genuxal®) | 600 mg/m² | IV | A cada 2 ou 3 semanas | Risco de cistite hemorrágica (garantir hidratação). |
| Filgrastim (Granulokine®) | 5 mcg/kg/dia | SC | D4 a D10 | OBRIGATÓRIO se optar pelo esquema AC dose-densa (a cada 14 dias). |
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2. Avaliação Cirúrgica e Resposta Patológica Completa (pCR)
Após 3-6 semanas do término da neoadjuvância, a paciente deve ser submetida ao tratamento cirúrgico (Mastectomia ou Cirurgia Conservadora + Abordagem Axilar).
* Definição de pCR (ypT0/is ypN0): Ausência de câncer invasivo na mama e nos linfonodos axilares ressecados (presença de carcinoma in situ isolado é permitida).
* Valor Prognóstico: No CMTN, atingir pCR é o maior preditor de Sobrevida Livre de Eventos (EFS) e Sobrevida Global (OS). Pacientes que atingem pCR têm risco de recidiva drasticamente reduzido.
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3. Estratégia Adjuvante (Pós-Operatória)
A conduta adjuvante é dicotomizada com base no resultado do anatomopatológico cirúrgico (pCR vs. Não-pCR).
Cenário A: Paciente atinge pCR (ypT0/is ypN0)
* Conduta: Manutenção exclusiva com Imunoterapia.
* Pembrolizumabe: 200 mg IV a cada 3 semanas (ou 400 mg a cada 6 semanas) por até 9 ciclos (completando 1 ano total de tratamento, somando neo + adjuvância).
* Radioterapia: Conforme indicação padrão (baseada no estadiamento clínico inicial T2N2).
Cenário B: Doença Residual (Não-pCR)
* Conduta: Imunoterapia associada a Quimioterapia oral de resgate (Protocolo CREATE-X adaptado).
* Pembrolizumabe: Manter por até 9 ciclos (completando 1 ano).
* Capecitabina (Xeloda®): 1.000 a 1.250 mg/m² VO, 2x ao dia, do D1 ao D14, a cada 21 dias, por 6 a 8 ciclos.
* *Apresentação:* Comprimidos de 500mg.
* *Nota:* A administração concomitante de Pembrolizumabe + Capecitabina é segura e recomendada neste cenário.
⚠️ Análise de Biomarcadores para Adjuvância (Olaparibe)
* A paciente possui HRD positivo (somaticamente), mas é BRCA1/2 wild-type (germinativo negativo).
* Decisão Clínica: O uso de Olaparibe adjuvante (baseado no estudo OlympiA) é restrito a pacientes com mutação germinativa patogênica de BRCA1/2 de alto risco com doença residual.
* Portanto, NÃO há indicação formal de inibidor de PARP adjuvante para esta paciente fora de ensaios clínicos, devendo-se seguir com Capecitabina em caso de não-pCR.
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4. Alertas Críticos e Monitorização
* Cardiotoxicidade (Antracíclicos): Solicitar Ecocardiograma basal e pós-fase 2. Fração de Ejeção (FEVE) deve ser > 50% para iniciar Doxorrubicina.
* Toxicidade Imunomediada (irAEs): O Pembrolizumabe pode causar inflamação em qualquer órgão. Monitorar ativamente:
* *Tireoidite:* TSH/T4L a cada ciclo (muito comum, frequentemente requer reposição de Levotiroxina).
* *Pneumonite:* Tosse seca, dispneia, hipóxia (requer TC de tórax e corticoterapia se grau $\ge$ 2).
* *Insuficiência Adrenal / Hipofisite:* Fadiga extrema, hipotensão refratária.
* *Hepatite/Colite:* Monitorar TGO/TGP, bilirrubinas e padrão evacuatório.
* Neuropatia Periférica: Risco cumulativo com Paclitaxel + Carboplatina. Avaliar sensibilidade tátil e dolorosa a cada ciclo.
*⚠️ AVISO: Esta análise é baseada em diretrizes gerais (EBM - NCCN 2024, ASCO, ESMO) e não substitui o julgamento clínico presencial.*
Diagnostico de Referencia (Gold Standard)
Carcinoma de mama triplo-negativo estágio IIIA — candidata a QT neoadjuvante com pembrolizumabe (KEYNOTE-522) + carboplatina + paclitaxel seguido de AC
- Carcinoma metaplásico de mama
- Tumor phyllodes maligno
- Linfoma de mama primário