Carcinoma de sítio primário desconhecido (CUP) com perfil IHQ sugestivo de origem GI — MSI-H com indicação de imunoterapia (pembrolizumabe) — Caso Especialista

Síntese do Caso

Homem, 58 anos, com síndrome consumptiva e dor abdominal. Apresenta metástases viscerais (hepáticas e pulmonares) de adenocarcinoma sem sítio primário identificado por imagem (TC/PET) ou endoscopia. O perfil imuno-histoquímico (IHQ) e os marcadores tumorais sugerem origem no trato gastrointestinal superior ou pancreatobiliar. O achado mais crítico é o perfil molecular (NGS) demonstrando MSI-H (Instabilidade de Microssatélites Alta) e TMB-H (Carga Mutacional Tumoral Alta), o que altera drasticamente o prognóstico e a abordagem terapêutica.

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1. Classificação do CUP (Câncer de Sítio Primário Oculto)

Os tumores de sítio primário oculto (CUP - *Cancer of Unknown Primary*) são divididos classicamente em dois subgrupos baseados no prognóstico e na resposta a terapias específicas (Guidelines NCCN / ESMO):

* Subgrupo Favorável (15-20%): Apresentações que mimetizam tumores conhecidos altamente responsivos (ex: linfonodos axilares isolados em mulheres, carcinoma de células escamosas cervical, padrão de câncer de cólon).

* Subgrupo Desfavorável (80-85%): É onde este paciente se enquadra clinicamente. Caracteriza-se por adenocarcinoma metastático com envolvimento visceral (fígado, pulmão). Historicamente, este grupo possui sobrevida global mediana baixa (6-9 meses) com quimioterapia empírica.

⚠️ Ponto de Virada (Game Changer): Embora clinicamente pertença ao subgrupo desfavorável, a presença de MSI-H e TMB-H transforma este caso em uma doença com alvo terapêutico específico (terapia agnóstica), sobrepondo-se à classificação clássica de CUP.

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2. Interpretação da Imuno-histoquímica (IHQ) e Marcadores

O painel IHQ e os marcadores tumorais séricos fornecem uma "assinatura" do tecido de origem:

Hipótese Diagnóstica do Sítio Primário (Confiança: 85%):

Considerando endoscopia e colonoscopia normais, o perfil `CK7+ / CK20+ / CDX2 focal+` associado a CA 19-9 elevado aponta primariamente para Colangiocarcinoma (Trato Biliar) ou Câncer de Pâncreas (cauda/corpo oculto). Uma origem no intestino delgado também é um diferencial possível, embora menos comum.

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3. Papel do Pembrolizumabe (Terapia Agnóstica)

A presença de MSI-H (Instabilidade de Microssatélites) e TMB-H ($\ge$ 10 mut/Mb, o paciente tem 28) fornece indicação formal e aprovação regulatória (FDA/ANVISA) para imunoterapia tecido-agnóstica (independente do sítio primário).

A deficiência no reparo do DNA (dMMR/MSI-H) gera uma alta carga de neoantígenos (refletida no TMB alto), tornando o tumor altamente imunogênico e excepcionalmente responsivo aos inibidores de checkpoint imunológico (anti-PD-1).

Estratégia Terapêutica: Imunoterapia

* Linha de Tratamento: Baseado no estudo KEYNOTE-158, o Pembrolizumabe tem aprovação para tumores sólidos MSI-H/dMMR ou TMB-H irressecáveis/metastáticos que progrediram após tratamento prévio. No entanto, em guidelines recentes (NCCN), para pacientes com CUP e MSI-H, a imunoterapia é frequentemente recomendada como 1ª linha (off-label em algumas jurisdições para 1ª linha estrita em CUP, mas padrão-ouro em tumor board devido à alta eficácia e toxicidade da quimioterapia empírica).

* Alternativa: Dostarlimabe (Jemperli®) 500 mg IV a cada 3 semanas (4 doses), seguido de 1000 mg a cada 6 semanas, também possui aprovação agnóstica para tumores dMMR/MSI-H.

Avaliação de Resposta e Alertas Críticos

* Critérios de Sucesso: Redução dos níveis de CA 19-9 e CEA; melhora da astenia e ganho ponderal; estabilização ou redução das lesões em TC de reestadiamento (a cada 8-12 semanas).

* Fenômeno de Pseudoprogressão: Nos primeiros 2-3 meses de imunoterapia, as lesões podem parecer maiores na TC devido ao infiltrado inflamatório de linfócitos. Se o paciente estiver com melhora clínica, o tratamento não deve ser interrompido precocemente (utilizar critérios iRECIST).

* Efeitos Adversos Imunomediados (irAEs): Monitorar ativamente.

* *Endocrinopatias:* Hipotireoidismo (solicitar TSH/T4L a cada ciclo), insuficiência adrenal, hipofisite.

* *Gastrointestinais:* Colite imunomediada (diarreia severa exige corticoterapia imediata).

* *Pulmonares:* Pneumonite (tosse, dispneia, infiltrado novo na TC).

* *Hepáticos:* Hepatite autoimune (monitorar TGO/TGP/Bilirrubinas).

* Contraindicações Relativas: Doenças autoimunes ativas graves, uso de imunossupressores em altas doses (prednisona > 10mg/dia no início do tratamento).

Disposição e Acompanhamento

* Destino: Tratamento ambulatorial (Centro de Infusão Oncológica).

* Especialista: Encaminhamento imediato à Oncologia Clínica para início da imunoterapia.

* Exames Complementares (Baseline antes da Imunoterapia): Hemograma completo, função renal, TGO, TGP, Bilirrubinas, Fosfatase Alcalina, GGT, TSH, T4 livre, cortisol basal, glicemia de jejum.

*⚠️ AVISO: Esta análise é baseada em diretrizes gerais (EBM - NCCN Guidelines for Occult Primary / ESMO) e não substitui o julgamento clínico presencial. A indicação de imunoterapia em primeira linha para CUP deve ser validada pelas diretrizes locais de reembolso/acesso.*