Síndrome de Lynch (HNPCC) por mutação em MLH1 — indicação de colectomia subtotal, rastreamento multiorgânico e aconselhamento genético familiar — Caso Especialista
Apresentação Clínica
Mulher 35 anos, adenocarcinoma de cólon direito diagnosticado em colonoscopia por anemia. Histopatologia: adenocarcinoma mucinoso, MSI-H (dMMR — perda de expressão de MLH1 e PMS2 na IHQ). Metilação de promotor MLH1: NEGATIVA (exclui esporádico). Mãe com câncer de endométrio aos 48 anos, avô materno com câncer gástrico aos 55 anos. Teste genético germline: mutação patogênica em MLH1 (c.676C>T). Filha de 12 anos. PA 115x70 mmHg, FC 76bpm. Solicita diagnóstico da síndrome hereditária, critérios de Amsterdam e Bethesda, rastreamento de tumores associados (endométrio, ovário, urológico, gástrico), aconselhamento genético e indicação de colectomia subtotal vs segmentar.
Síntese do Caso
Paciente feminina, 35 anos, com diagnóstico de adenocarcinoma de cólon direito (mucinoso). A imuno-histoquímica (IHQ) revela dMMR (perda de MLH1/PMS2) com metilação do promotor MLH1 negativa, confirmando etiologia não esporádica. O painel germinativo confirmou mutação patogênica no gene *MLH1*. História familiar fortemente positiva para neoplasias do espectro (mãe com CA de endométrio aos 48, avô com CA gástrico aos 55).
---
1. Diagnóstico Definitivo
Síndrome de Lynch (HNPCC) — Variante associada à mutação do gene MLH1.
A Síndrome de Lynch é uma condição autossômica dominante causada por mutações germinativas nos genes de reparo do DNA (MMR: *MLH1, MSH2, MSH6, PMS2*) ou deleções no gene *EPCAM*. A mutação no *MLH1* confere um dos perfis de maior risco (junto com *MSH2*) para câncer colorretal (CCR) e câncer de endométrio.
---
2. Critérios Clínicos (Amsterdam II e Bethesda Revisado)
A paciente preenche ambos os critérios clássicos, que historicamente indicavam a necessidade de investigação genética (hoje, a testagem universal dos tumores por IHQ/MSI é o padrão-ouro, já realizada neste caso).
Critérios de Amsterdam II (Regra 3-2-1-1)
A família preenche os critérios para o diagnóstico clínico de HNPCC:
Critérios de Bethesda Revisados (Indicação de pesquisa de MSI)
A paciente preenche múltiplos critérios:
---
3. Indicação Cirúrgica: Colectomia Subtotal vs. Segmentar
Baseado nos guidelines da NCCN e ASCO para pacientes jovens (< 50 anos) com Síndrome de Lynch (especialmente mutações *MLH1* ou *MSH2*):
* Conduta Padrão-Ouro: Colectomia Subtotal (ou Total) com Anastomose Ileorretal (AIR).
* Justificativa: O risco cumulativo de desenvolver um CCR metacrônico em pacientes com mutação *MLH1* submetidos apenas à ressecção segmentar é extremamente alto (estimado em 16-30% em 10 anos e até 40-50% em 20 anos). A colectomia estendida reduz drasticamente esse risco.
* Exceções para Ressecção Segmentar: Apenas se houver disfunção esfincteriana prévia grave, comorbidades que limitem a cirurgia estendida, ou recusa expressa da paciente após aconselhamento. Se optado por segmentar, a colonoscopia anual de vigilância do cólon remanescente é obrigatória e inegociável.
Consideração Ginecológica Concomitante:
Como a paciente tem 35 anos e prole constituída (filha de 12 anos), deve-se discutir fortemente a realização de Histerectomia Total com Salpingo-Ooforectomia Bilateral (HT/SOB) profilática no mesmo tempo cirúrgico da colectomia, dado o altíssimo risco cumulativo de câncer de endométrio (40-60%) e ovário (10-20%) associado ao *MLH1*. Se ela desejar preservar a fertilidade por mais tempo, a cirurgia profilática deve ser programada preferencialmente até os 40 anos.
---
4. Rastreamento de Tumores Associados (Vigilância Pós-Operatória)
Para pacientes com mutação *MLH1*, o protocolo de rastreamento (NCCN Guidelines) é agressivo:
| Órgão / Sistema | Exame de Rastreamento | Início | Frequência |
|---|---|---|---|
| Colorretal (se reto preservado) | Retossigmoidoscopia ou Colonoscopia | Imediato (pós-op) | Anual |
| Endométrio / Ovário | USG Transvaginal + Biópsia de Endométrio | 30 - 35 anos | A cada 1 a 2 anos (até cirurgia profilática) |
| Gástrico / Duodenal | Endoscopia Digestiva Alta (EDA) com biópsia (pesquisa de *H. pylori*) | 30 - 40 anos | A cada 3 a 5 anos (erradicar *H. pylori* se +) |
| Urotelial | EAS (Urina tipo I) para pesquisa de hematúria microscópica | 30 - 35 anos | Anual |
| Pele | Exame dermatológico completo | Imediato | Anual |
| SNC | Exame neurológico anual | Imediato | Anual (durante consulta de rotina) |
---
5. Aconselhamento Genético (Foco na Filha de 12 anos)
* Padrão de Herança: Autossômica dominante. A filha de 12 anos tem 50% de risco de ter herdado a mutação *MLH1* (c.676C>T).
* Momento da Testagem: Diretrizes internacionais (ACMG, ASCO) recomendam que testes genéticos preditivos para síndromes de início na idade adulta (como a Síndrome de Lynch) sejam adiados até que a criança atinja a maioridade (18 anos). Isso garante o direito da criança à autonomia e ao consentimento informado, além de evitar estresse psicológico precoce, visto que nenhuma intervenção médica profilática é indicada na infância para esta síndrome.
* Início do Rastreamento para a Filha (se confirmada mutação aos 18 anos):
* Colonoscopia: Iniciar aos 20-25 anos (ou 2 a 5 anos antes do câncer mais jovem da família; como a mãe teve aos 35, iniciar aos 20-25 é seguro).
* Ginecológico: Iniciar aos 30-35 anos.
* Conduta Atual para a Filha: Nenhuma intervenção médica ou exame invasivo no momento. Orientar a família sobre a importância de manter o acompanhamento e programar a consulta com geneticista quando a adolescente completar 18 anos.
---
*⚠️ AVISO: Esta análise é baseada em diretrizes gerais (EBM - NCCN/ASCO/ESMO) e não substitui o julgamento clínico presencial, a avaliação do risco cirúrgico individual e a decisão compartilhada com a paciente.*
Diagnostico de Referencia (Gold Standard)
Síndrome de Lynch (HNPCC) por mutação em MLH1 — indicação de colectomia subtotal, rastreamento multiorgânico e aconselhamento genético familiar
- Câncer colorretal esporádico MSI-H
- Polipose adenomatosa familiar atenuada
- Síndrome de Muir-Torre
- Síndrome de Turcot